Candesartán 66

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1.A composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo candesartán o candesartán cilexetilo, la composición que presenta una biodisponibilidad relativa, medida como área bajo la curva (AUC), de más de 1,5. 2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en el que el ingrediente activo está en una forma sustancialmente no cristalina. 3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en el que la composición comprende además un solubilizante. 4. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la biodisponibilidad relativa es más que 2. Composición farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo, un método para preparar una composición tal, un método de utilización de tal composición en la fabricación de un medicamento para uso en terapia y un método de tratamiento de un paciente mediante la administración de dicha composición. El candesartán cilexetilo es un profármaco de candesartán - un compuesto que inhibe la unión de la angiotensina II al receptor ATi. El candesartán cilexetilo es escasamente soluble en agua (0.05μg / ml). Candesartán cilexetilo La biodisponibilidad de un ingrediente activo farmacéutico depende de varios factores, un factor importante es la solubilidad del activo en agua. El paso limitante para la absorción de un ingrediente activo farmacéutico poco soluble en agua (es decir uno que requiere más de 5000 g de agua para disolver Ig de agua) se administra en forma sólida es la disolución del ingrediente activo en agua. La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo candesartán o candesartán cilexetilo, la composición que presenta una biodisponibilidad relativa, medida como área bajo la curva (AUC), de más de 1,5. De acuerdo con un aspecto de la invención, el ingrediente activo está en una forma sustancialmente no cristalina. De acuerdo con un aspecto de la invención, la composición comprende además un solubilizante. De acuerdo con un aspecto de la invención, la biodisponibilidad relativa de la composición es más de 2. La composición farmacéutica es sólida a 25 0 C. El estado no cristalino de cilexitil candesartán se puede obtener por la dispersión del fármaco en una matriz que comprende uno o más solubilizantes y o uno o más polímeros solubles en agua, o por un proceso diseñado específicamente para la precipitación de fármaco puro en el estado deseado. De acuerdo con un aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende ingrediente activo y un agente solubilizante. De acuerdo con un aspecto de la invención, la composición comprende el ingrediente activo, un solubilizante, un disgregante, un aglutinante y un lubricante. De acuerdo con un aspecto de la invención, la composición comprende candesartán cilexetilo, óxido de propileno, almidón, celulosa microcristalina y estearil fumarato de sodio. Un solubilizante es un compuesto que mejora la solubilidad de otro compuesto en agua. solubilizantes adecuados incluyen: agentes activos de superficie. agentes activos de superficie pueden ser no iónicos, aniónicos, catiónicos o zwitteriónicos. tensioactivos no iónicos adecuados incluyen ésteres de polioxietileno sorbitán de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno o ésteres de sacarosa. Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen sulfato de sodio dodecil, l de sodio, 4-bis sulfosuccinato (2-etilhexilo) o sales de ácidos grasos. Los tensioactivos catiónicos adecuados incluyen sales de alquiltrimetilamonio o sales de dialquildimetilamonio. tensioactivos de ion híbrido adecuados incluyen 3 ((3-cholamidoproρyl) dimetilamonio) - l - sulfonato de propano o dodecil-N-betaína. tensioactivos no iónicos adecuados con un predominio hidrófilo, que tiene un equilibrio hidrófilo-lipófilo de más de 12, incluyen ésteres polioxietilénicos de ácidos grasos de sorbitán o (como TWEEν 20 a 80), un éter de polioxietilénicos de un alcohol graso (tal como BRIJ 56, 58, 78, 96, 98, 99 o Cremophor) o un copolímero de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno (tal como un poloxámero, por ejemplo F68 PLURONIC o F87). polímeros solubles en agua también se pueden utilizar para obtener candesartán cilexetilo en un estado no cristalino. polímeros solubles en agua incluyen: una alquilcelulosa (por ejemplo, metilcelulosa), una hidroxialquilcelulosa (tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxibutilcelulosa), una alquilcelulosas hidroxialquilo (tales como hidroxietil metilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa), un carboxialquilcelulosa (tal como carboximetilcelulosa), una sal de metal alcalino de un carboxialquilcelulosa (tal como carboximetilcelulosa de sodio), una celulosa carboxyalkylalkyl - (tales como carboximetiletilcelulosa), un éster de carboxialquilcelulosa, un almidón, una pectina (como carboximetilamilopectina de sodio), un derivado de quitina (por ejemplo, quitosano), un polisacárido (tal como el ácido algínico o una sal de metal alcalino o de amonio del mismo, una carragenina, un galactomanano, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar, goma de xantano o gelatina), un ácido poliacrílico o una sal del mismo (tal como un polimetacrílico ácido o una sal del mismo, o un copolímero de metacrilato), un alcohol polivinílico, una polivinilpirrolidona (tal como un co-polímero de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo y polivinilpirrolidona reticulada) o un óxido de polialquileno (tales como óxido de polietileno, óxido de polipropileno o una co - polymer de óxido de etileno y óxido de propileno). En un aspecto de la invención, el polímero soluble en agua es polivinilpirrolidona o un copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno (un poloxámero). La relación de candesartán cilexetilo que dicho polímero soluble en agua puede ser de 1: 9 a aproximadamente 9. 1. por ejemplo 1: 9 a 3. 1. Una mezcla de dos o más polímeros solubles en agua también puede ser utilizado en una composición de acuerdo la invención. formas de dosificación sólidas incluyen comprimidos (incluyendo, por ejemplo, comprimidos de liberación inmediata, comprimidos de liberación prolongada, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos con gel y comprimidos recubiertos entéricos), cápsulas (cápsulas de gelatina, por ejemplo, suave y cápsulas de gelatina dura), gránulos o partículas. excipientes conocidos (por ejemplo, agentes de aumento de volumen, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes tensioactivos, se pueden mezclar con estos sistemas propuestos anteriormente para proporcionar la forma de dosificación deseada. Las dispersiones sólidas de material portador de medicamentos y se pueden preparar por un método de disolvente en el que el fármaco se disuelve antes de la mezcla con el material de soporte y otros excipientes. Alternativamente, el material de soporte puede ser disuelto en la solución de fármaco antes de la mezcla con otros excipientes. Alternativamente, las dispersiones sólidas se pueden preparar por molienda candesartán cilexetilo junto con material portador soluble en agua. Las dispersiones sólidas se pueden preparar por el método de disolución seguido de la evaporación, la fusión seguido de solidificación o una combinación de estos métodos. El método de fusión requiere que el candesartán cilexetilo y el portador soluble en agua son miscibles en el estado fundido. Cuando se utiliza el método de disolvente, tanto candesartán cilexetilo y el portador soluble en agua se disuelven en un disolvente mutuo que se elimina (por ejemplo, por evaporación a presión reducida, secado por pulverización, liofilización, cristalización supercrítica u otra técnica similar). dispersiones sólidas preparadas por el método de disolvente a veces se denominan co-precipitados o co-evapora. En el método de fusión-disolvente se añade el candesartán cilexetilo disuelto al vehículo fundido. El método comprende la disolución de disolvente candesartán cilexetilo en un disolvente orgánico volátil que contiene al menos un soporte polímero hidrófilo y evaporando el disolvente a sequedad para formar un co-evaporan de candesartán cilexetilo y el portador polímero hidrófilo (s). La velocidad de disolución de la co-evaporan resultante se puede aumentar más mediante la adición de agente tensioactivo (s) para el disolvente orgánico, ya sea antes o después de la evaporación. Otros aditivos pueden añadirse también como un disgregante. Los disolventes adecuados incluyen disolventes oxigenados (tales como un alcohol, éter o cetona El método de fusión comprende: a) fusión de al menos uno de los componentes y la dispersión de la otra (s) en esta masa fundida o b) de fusión de todos los componentes. Al menos un componente puede ser un polímero hidrófilo. Otros aditivos pueden añadirse también como un tensioactivo o un desintegrante. Las pequeñas partículas no crytalline de candesartán cilexetilo se pueden preparar por un método de difusión de disolvente en emulsión espontánea, que comprende la disolución de candesartán cilexetilo en un disolvente orgánico miscible con agua o una mezcla de disolventes miscibles con agua orgánicos (tales como metanol, etanol, / - propanol, acetonitrilo, acetona o dimetilsulfóxido), seguido de precipitación de candesartán cilexetilo mezclando el disolvente (s) orgánico con una fase acuosa. Para evitar la aglomeración, la fase acuosa contiene preferentemente un polímero hidrófilo. La presencia de un aditivo en la fase acuosa y / o en el disolvente orgánico puede influir en la tasa de precipitación, dando lugar a diferentes tamaños de partículas de drogas y estados morfológicos. Los aditivos adecuados incluyen un polímero (por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, metilcelulosa o hidroximetilcelulosa), una sal (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de calcio o cloruro de aluminio), un agente potenciador de la viscosidad (tal como gelatina, acacia) o un co-disolvente (tal como glicerol o propilenglicol). Las partículas pequeñas pueden ser recogidos por diversos métodos, tales como: centrifugación o ultracentrifugación, filtración, ósmosis seguido de evaporación, evaporación del disolvente por calentamiento y / o vacío inversa, liofilización, secado por pulverización, secado en lecho fluidizado o una combinación de cualquiera de los anteriores. El estado sólido de las partículas pequeñas puede ser de carácter amorfo o parcialmente cristalino cuando la precipitación rápida, es decir la difusión rápida del disolvente orgánico en la fase acuosa (por ejemplo, debido a las similitudes en las constantes de dielectricidad del disolvente orgánico y agua) . Si el proceso de difusión es más lento, candesartán cilexetilo puede precipitar como cristales. La naturaleza hidrofóbica de candesartán cilexetilo en relación con el disolvente acuoso también es importante para que tipo de partículas que se crean, es decir tamaño de partícula y el estado morfológico. Los siguientes ejemplos ilustran la invención. En esta sección, se describen los materiales, las técnicas de preparación y los métodos analíticos utilizados en los siguientes ejemplos. Cuando se usa, el candesartán cilexetilo (abreviado a cc), CREMOPHOR RH40 ™ (un polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado), polietilenglicol 6000, polivinil pirrolidona K90, almidón de maíz, silicato de aluminio, manitol, AVICEL ™ (una celulosa microcristalina), reticulado polivinilpirrolidona, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio (PRUV) y etanol (95%) fueron suministrados por Astra AB, Poloxamer 188 (PLURONIC F68 ™) fue suministrado por BASF y polisorbato 20 (Tween 20 ™) fue suministrado por Acros. El medio utilizado para los estudios de disolución fue 500 ml de 0,2% de polisorbato 20 en tampón fosfato 0,05 M pH 6,5 con una velocidad de las paletas de 75 rpm (aparato de disolución USP 11). En todas las pruebas de disolución, se añadieron 8 mg de candesartán cilexetilo al medio (a menos que otra que se indica). Después de la extracción con 60% (v / v) de acetonitrilo en agua (filtro de tamaño de poro 0.45μm), la cantidad de candesartán cilexetilo se determinó por cromatografía de líquidos y detección UV a 254 nm. Las partículas se estudiaron en un microscopio electrónico de barrido (JEOL JSM-5400). Las dispersiones y las partículas fueron estudiados por FT-Raman (Perkin Elmer 2000). Este Ejemplo ilustra la preparación de una dispersión sólida de candesartán cilexetilo en Poloxamer 188 y preparado por un punto de fusión - método de solidificación. Parte A Candesartán cilexetilo 10-20% Poloxamer 188 80-90% Una mezcla de candesartán cilexetil en forma de polvo cristalino y Poloxamer 188 se calentó a aproximadamente 70 ° C durante aproximadamente 5 minutos (es decir por encima de la temperatura de fusión del polímero pero por debajo del punto de fusión del compuesto activo) y la mezcla se dejó enfriar naturalmente . Después de la solidificación a temperatura ambiente, la dispersión se molió usando un Stomacher. Las partículas resultantes se tamizaron a través de un tamiz de 0,7 mm. El compuesto activo en la dispersión fue encontrado por el análisis Raman para ser cristalino. Fármaco disuelto fármaco disuelto fármaco disuelto fármaco disuelto después de 5 minutos después de 10 minutos después de 15 minutos después de 20 minutos mezcla física 28 44 55 61 20% de C. C. y Poloxamer 188 10% C. C. en 57 74 81 86 Poloxamer 188 20% C. C en 48 68 79 84 Poloxamer 188 Parte B: Formación de una tableta La masa fundida de blanqueado de la Parte A se mezcló con un granulado de liberación inmediata (que contiene principalmente celulosa microcristalina y almidón de maíz) en una relación de 1: 2 a 1: 5 (Parte A a gránulo) y las tabletas fueron hechas por compresión de la mezcla resultante. El comprimido se desintegró en una solución acuosa dentro de los 10 minutos a 37 0 C. * La tableta contenida C. C. 7,7 mg Ejemplo 2 Este Ejemplo ilustra la preparación de una dispersión sólida de candesartán cilexetilo en polietilenglicol 6000 preparado por un punto de fusión - método de solidificación. Candesartán cilexetilo 10-20% El polietilenglicol 6000 (PEG 6000) 80-90% Una mezcla física de candesartán cilexetilo y PEG 6000 se calentó a aproximadamente 7O 0 C (es decir, por encima de la temperatura de fusión del polímero, pero muy por debajo del punto de fusión del compuesto activo) por cerca de 5 minutos y la mezcla se dejó enfriar naturalmente . Después de la solidificación a temperatura ambiente, la dispersión se molió usando un Stomacher. Las partículas resultantes se tamizaron a través de un tamiz de 0,7 mm. El medicamento en la dispersión se encontró con el análisis Raman para ser cristalino. Fármaco disuelto fármaco disuelto fármaco disuelto fármaco disuelto después de 5 minutos después de 10 minutos después de 15 minutos después de 20 minutos 10% C. C. en 63 78 84 88 PEG 6000 20% C. C. en 41 58 68 78 PEG 6000 mezcla física 28 45 55 63 20% de C. C. y PEG 6000 Parte B: Formación de una tableta En un procedimiento similar a la de la Parte B del Ejemplo 1, la dispersión molida se mezcla con un granulado de liberación inmediata y se hicieron tabletas. La tableta se desintegra en una solución acuosa dentro de los 10 minutos a 37 0 C. * La tableta contenida C. C. 7,5 mg ** La tableta contenida C. C. 8.1mg Este Ejemplo ilustra la preparación de un comprimido que comprende una dispersión sólida de candesartán cilexetilo en polivinil pirrolidona K90 y preparado por la disolución - método de evaporación. Candesartán cilexetilo 45% K90 polivinilpirrolidona (PVP K90) 55% El candesartán cilexetilo se disolvió (45 mg / ml), junto con 7% (w / w) PVP K90, en etanol. La solución resultante se utiliza como líquido de granulación con un lecho de polvo de celulosa microcristalina, manitol y silicato de aluminio para formar un granulado de liberación inmediata. Después de secar a 50 0 C, la mezcla resultante se comprimió para formar comprimidos. Los comprimidos se desintegraron en una solución acuosa dentro de los 10 minutos a 37 0 C. El medicamento en la dispersión se encontró por análisis de Raman a ser amorfo. Fármaco disuelto fármaco disuelto fármaco disuelto fármaco disuelto después de 5 minutos después de 10 minutos después de 15 minutos después de 20 minutos * Tableta con sólidos 53 69 84 dispersión de 45% C. C. en PVP K90 * La tableta contenía 7,8 mg. Este Ejemplo ilustra la preparación de una dispersión sólida de candesartán cilexetilo en K90 polivinilpirrolidona y preparada por la disolución - método de evaporación con la adición de un agente tensioactivo, s Candesartán cilexetilo 31% o 21% PVP K90 38% o 26% CREMOPHOR RH40 31% o 53% El compuesto activo se disolvió (45 mg / ml), junto con 7% (w / w) PVP K90 y Cremophor RH40 (45 o 112,5 mg / ml) en etanol. se formaron comprimidos utilizando la metodología de ID del Ejemplo 3. Un comprimido se desintegró en una solución acuosa dentro de los 10 minutos a 37 0 C. El medicamento en la dispersión se encontró por análisis Raman para ser parcialmente cristalino. * El 8,0 mg contenida tableta ** La tableta contenía 7,9 mg Este ejemplo ilustra la preparación de partículas de candesartán cilexetilo no cristalinas tienen un diámetro de 250-350nm. El compuesto activo se disolvió (LOMG / ml) en 30 ml de etanol. Esta solución se añadió lentamente a una solución acuosa de 1,5% (w / w) PVP K90 (125 ml) y las partículas formadas. La suspensión de partículas se lavó con agua durante la centrifugación y el volumen de agua se redujo a alrededor de 2-3 ml. La suspensión se mezcló con un volumen igual de 10% (w / w) de PVP en agua y se utiliza como líquido de granulación (K90 PVP 5%) con una mezcla en polvo premezclado de celulosa microcristalina, manitol y Primojel para formar un granulado de liberación inmediata que se comprimen para formar comprimidos. Un comprimido se desintegró en una solución acuosa dentro de los 10 minutos de contacto con agua a 37 0 C. Las partículas formadas fueron encontrados por el análisis Raman para ser totalmente amorfa. * La tableta contenía 5,4 mg de drogas. Este ejemplo ilustra la preparación de partículas de candesartán cilexetilo amorfas que tienen un diámetro de l-3μm. El compuesto activo se disolvió (60 mg / ml) en 10% de PVP K90 (w / w) en etanol. Esta solución se añadió lentamente a un volumen igual de una solución acuosa de 1,5% (w / w) PVP K90 y partículas formadas. La suspensión de partículas se utilizó como un líquido de granulación (-5,3% (w / w) PVP K90) con una mezcla en polvo mezclada previamente de celulosa microcristalina, manitol y Primojel para formar un granulado de liberación inmediata que se comprime para formar comprimidos. Un comprimido se desintegró en una solución acuosa dentro de los 10 minutos a 37 0 C. Las partículas fueron encontrados por el análisis Raman ser principalmente amorfa (algún contenido cristalino). * La tableta contenía 6,6 mg de drogas. Aunque se han descrito realizaciones particulares de la presente invención, será obvio para los expertos en la técnica que varios cambios y modificaciones de la presente invención se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Se pretende cubrir, en las reivindicaciones adjuntas, todas estas modificaciones que están dentro del alcance de esta invención. La biodisponibilidad para las dispersiones sólidas (poloxámero 188) y para pequeñas partículas amorfas se estudiaron en ratas. Las dispersiones se per-oralmente administrados en forma de polvo y las partículas se dan en suspensiones. La biodisponibilidad relativa en la rata de candesartán cilexetilo dada en forma de suspensión es del 19% y determinado en solución es del 50%. La suspensión de pequeñas partículas de fármaco amorfas tenía una biodisponibilidad relativa de 40%. La biodisponibilidad relativa para la dispersión sólida de candesartán cilexetilo en poloxámero 188 era 25%. La biodisponibilidad se determinó en voluntarios humanos para una tableta (A) que contiene cilexitil candesartan principalmente en forma no cristalina, de un comprimido (B) que contiene el fármaco principalmente cristalino dispersado en una matriz de comprimido que consiste en un polímero hidrófilo que se disuelve rápidamente en relación con un comprimido estándar (C) incluyendo drogas, principalmente cristalina. AU tabletas contenían 32 mg cilexitil Candersartan. El estudio se realizó de acuerdo con un diseño cruzado y cada comprimido se administró como una dosis única de 15 voluntarios sanos. La biodisponibilidad relativa de la tableta A y B en relación con la tableta C se determinó a partir del área bajo la curva (AUC) de la concentración plasmática Candersartan - curvas de tiempo. Las AUC-proporción media de la tableta Una tableta en relación con C fue 2,55, I e la biodisponibilidad era más del doble de la tableta Una comparación con la tableta estándar. El ratio AUC correspondiente para la tableta B era 1,24 y no se detectó estadísticamente significativa (P0.05) para esta tableta en comparación con la referencia. Una composición de la tableta Ingredientes para 2000 tabletas Candesartán cilexetilo 16 g Almidón de maíz 107 g Celulosa microcristalina 288 g Poloxámero L88 64 g de estearil fumarato de sodio 5 g Agua, en cantidad suficiente purificados * * Se utiliza en el proceso de fabricación, pero eliminado durante el secado. composición de la pastilla B Ingredientes para 2000 tabletas Candesartán cilexetilo 16 g Aliminium 20 g de silicato Etanol 95% (v / v) * c. s. Estearato de magnesio 4,6 g Celulosa microcristalina 256 g Polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado 40 g La polivinilpirrolidona, 64 g polivinilpirrolidona reticulada, K90 20 g * Se utiliza en el proceso de fabricación, pero eliminado durante el secado. composición de la pastilla C Tablet C es un comercialmente disponible 8 mg de candesartán cilexetilo se vende bajo el nombre de ATAC Y ™ por AstraZeneca AB.