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Etiqueta: clorhidrato de dorzolamida COSOPT - y de disolución / gotas de timolol maleato . NDC (Código Nacional de Medicamentos) - Cada medicamento se asigna este número único que se puede encontrar en el embalaje exterior del medicamento "href =" # "> Código (s) NDC: 17478-605-10 Empaquetador: Akorn Categoría: PRESCRIPCIÓN DE MEDICAMENTOS HUMANO DE LA ETIQUETA DEA Horario: Ninguno Estado del marketing: solicitud de nuevo fármaco Información de la etiqueta de drogas Actualizado el 31 de de enero de, el año 2015 Si usted es un consumidor o paciente visite la versión. Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para utilizar COSOPT con seguridad y eficacia. Ver ficha técnica completa de COSOPT. COSOPT (dorzolamida clorhidrato de maleato de timolol solución oftálmica) Aprobación inicial en EE. UU.: 1998 INDICACIONES Y USO COSOPT es un inhibidor de la anhidrasa carbónica con un agente bloqueante del receptor beta-adrenérgico indicado para la reducción de la presión intraocular (PIO) elevada en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular que responden de forma insuficiente a los beta-bloqueantes. El reductor de la PIO de COSOPT dos veces al día fue ligeramente menor que la observada con la administración concomitante de 0,5% timolol dos veces al día, y 2% de dorzolamida tres veces al día. (1) DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN La dosis es de una gota de COSOPT en el ojo afectado (s) dos veces al día. (2) FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES REACCIONES ADVERSAS INTERACCIONES CON LA DROGAS * Las secciones o subsecciones omitidas de la información completa de prescripción no se enumeran. Cerca COSOPT está indicado para la reducción de la presión intraocular (PIO) elevada en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular que responden de forma insuficiente a los beta-bloqueantes (no logró alcanzar IOP objetivo determinada después de múltiples mediciones en el tiempo). El reductor de la PIO de COSOPT administrado dos veces al día fue ligeramente menor que la observada con la administración concomitante de 0,5% timolol administrados dos veces al día y 2% de dorzolamida se administra tres veces al día [véase Estudios Clínicos (14)]. La dosis es de una gota de COSOPT en el ojo afectado (s) dos veces al día. Si más de un fármaco oftálmico tópico está siendo utilizado, los medicamentos deben administrarse al menos cinco minutos de diferencia [véase Interacciones farmacológicas (7.3)]. Solución que contiene 20 mg / ml de dorzolamida (22,26 mg de clorhidrato de dorzolamida) y 5 mg / ml de timolol (6,83 mg de maleato de timolol). 4.1 El asma, EPOC COSOPT está contraindicado en pacientes con asma bronquial, antecedentes de asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave [véase Advertencias y precauciones (5.1)]. 4.2 La bradicardia sinusal, bloqueo AV, insuficiencia cardiaca, shock cardiogénico COSOPT está contraindicado en pacientes con bradicardia sinusal, segundo o tercer grado de bloqueo auriculoventricular, insuficiencia cardiaca manifiesta y shock cardiogénico [véase Advertencias y precauciones (5.2)]. 4.3 Hipersensibilidad COSOPT está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto [véase Advertencias y precauciones (5.3)]. 5.1 Potenciación de reacciones respiratorias como el asma COSOPT contiene maleato de timolol, un agente bloqueador beta-adrenérgico; y aunque se administra por vía oftálmica, se absorbe a nivel sistémico. Por lo tanto, los mismos tipos de reacciones adversas atribuibles a la administración sistémica de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos pueden ocurrir con la administración tópica. Por ejemplo, las reacciones respiratorias graves, incluso la muerte debida a broncoespasmo en pacientes con asma, y ​​raramente muerte asociada a insuficiencia cardiaca, se han reportado después de la administración sistémica o oftálmica de timolol maleato [véase Contraindicaciones (4.1) e Información para asesorar al paciente (17.1) ]. 5.2 La insuficiencia cardiaca La estimulación simpática puede ser esencial para el apoyo de la circulación en individuos con la contractilidad miocárdica disminuida, y su inhibición por bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos puede precipitar la insuficiencia más grave. En los pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardiaca continua depresión del miocardio con agentes beta-bloqueantes durante un período de tiempo puede, en algunos casos, conducir a insuficiencia cardíaca. Al primer signo o síntoma de insuficiencia cardiaca, COSOPT debe interrumpirse [véase Contraindicaciones (4.2) e Información para asesorar al paciente (17.2)]. 5.3 sulfonamida Hipersensibilidad COSOPT contiene dorzolamida, una sulfonamida; y aunque se administra por vía tópica, se absorbe sistémicamente. Por lo tanto, los mismos tipos de reacciones adversas que son atribuibles a las sulfonamidas pueden ocurrir con la administración tópica de COSOPT. Las muertes se han producido, aunque rara vez, debido a las reacciones severas a las sulfonamidas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, necrosis hepática fulminante, agranulocitosis, anemia aplásica y otras discrasias sanguíneas. La sensibilización puede volver a ocurrir cuando una sulfonamida se readministra independientemente de la vía de administración. Si aparecen signos de reacciones graves o de hipersensibilidad, debe interrumpirse el uso de esta preparación [véase Contraindicaciones (4.3) e Información para asesorar al paciente (17.3)]. 5.4 Enfermedad Pulmonar Obstructiva Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (p. ej., bronquitis crónica, enfisema) de intensidad leve o moderada, enfermedad broncospástica, o un historial de enfermedad broncospástica (además del asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, en los que está contraindicado COSOPT) debería, en general, , no recibirá agentes beta-bloqueantes, incluyendo COSOPT [véase Contraindicaciones (4.1) e Información para asesorar al paciente (17.1)]. 5.5 aumento de la reactividad a los alérgenos Mientras que la administración de betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopia o antecedentes de reacciones anafilácticas graves a una variedad de alergenos pueden ser más reactivos a la repetida desafío accidental, diagnóstica, terapéutica o con tales alergenos. Estos pacientes pueden no responder a las dosis usuales de epinefrina utilizadas para tratar las reacciones anafilácticas. 5.6 Potenciación de la debilidad muscular bloqueo beta-adrenérgicos se ha informado para potenciar debilidad muscular consistente con ciertos síntomas miasténicos (por ejemplo, diplopía, ptosis, y debilidad generalizada). Timolol Raramente se ha reportado para aumentar la debilidad muscular en algunos pacientes con miastenia gravis o síntomas miasténicas. 5.7 El enmascaramiento de los síntomas de hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus Los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos deben administrarse con precaución en pacientes que presenten hipoglucemia espontánea oa pacientes diabéticos (especialmente aquellos con diabetes lábil) que están recibiendo insulina o hipoglucemiantes orales. agentes bloqueantes de los receptores beta-adrenérgicos pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia aguda. 5.8 El enmascaramiento de tirotoxicosis Los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos pueden enmascarar ciertos signos clínicos (por ejemplo, taquicardia) del hipertiroidismo. Los pacientes con sospecha de tirotoxicosis en desarrollo deben ser manejados con cuidado para evitar la retirada brusca de los fármacos bloqueantes beta-adrenérgicos que pueden precipitar una tormenta tiroidea. 5.9 alteración renal y hepática Dorzolamida no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 30 ml / min). Debido a la dorzolamida y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones, no se recomienda COSOPT en tales pacientes. Dorzolamida no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática y por lo tanto se debe utilizar con precaución en estos pacientes. 5.10 Deterioro del valor de beta-adrenérgico mediada por reflejos durante la cirugía La necesidad o conveniencia de la retirada de los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos antes de la cirugía mayor es motivo de controversia. El bloqueo del receptor beta-adrenérgico deteriora la capacidad del corazón para responder a los estímulos reflejas mediadas por beta-adrenérgico. Esto puede aumentar el riesgo de la anestesia general en procedimientos quirúrgicos. Algunos pacientes que reciben agentes bloqueantes de los receptores beta-adrenérgicos han experimentado hipotensión grave prolongada durante la anestesia. La dificultad de volver a arrancar y el mantenimiento de los latidos del corazón también ha sido reportado. Por estas razones, en pacientes sometidos a cirugía electiva, algunos autores recomiendan la retirada gradual de agentes bloqueantes de los receptores beta-adrenérgicos. Si es necesario durante la cirugía, los efectos de los agentes de bloqueo beta-adrenérgicos pueden invertirse por suficientes dosis de agonistas adrenérgicos. 5,11 endotelio corneal actividad de la anhidrasa carbónica se ha observado tanto en el citoplasma y alrededor de las membranas plasmáticas del endotelio corneal. Existe un mayor potencial para el desarrollo de edema corneal en pacientes con recuentos bajos de células endoteliales. Se debe tener precaución cuando se prescriba COSOPT a este grupo de pacientes. 5.12 La queratitis bacteriana Se han notificado casos de queratitis bacteriana asociada con el uso de recipientes de dosis múltiples de productos oftálmicos tópicos. Estos contenedores habían sido inadvertidamente contaminados por los pacientes que, en la mayoría de los casos, tenían una enfermedad corneal concurrente o una interrupción de la superficie epitelial ocular [consulte Información para asesorar al paciente (17.4)]. 6.1 Estudios clínicos Experiencia Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. COSOPT fue evaluado en 1035 pacientes con presión intraocular elevada tratamiento por glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular durante un máximo de 15 meses. Aproximadamente el 5% de todos los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurren en hasta el 30% de los pacientes eran del gusto (amargo, ácido, o sabor inusual) o ardor ocular y / o escozor. Las siguientes reacciones adversas se reportaron en el 5 al 15% de los pacientes: hiperemia conjuntival, visión borrosa, queratitis punteada superficial o picazón en los ojos. Las siguientes reacciones adversas se reportaron en 1 a 5% de los pacientes: dolor abdominal, dolor de espalda, blefaritis, bronquitis, visión borrosa, secreción conjuntival, edema conjuntival, folículos conjuntivales, inyección conjuntival, conjuntivitis, erosión corneal, tinción corneal, opacificación del cristalino cortical , tos, mareos, sequedad de ojos, dispepsia, los restos del ojo, secreción ocular, dolor ocular, lagrimeo, edema de párpados, eritema palpebral, exudado / escalas de los párpados, dolor de párpados o malestar, sensación de cuerpo extraño, una excavación glaucomatosa, dolor de cabeza, hipertensión, la influenza, la lente núcleo coloración, la opacidad del cristalino, las náuseas, la opacidad del cristalino nuclear, faringitis, catarata subcapsular posterior a, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario, defecto del campo visual, desprendimiento vítreo. Otras reacciones adversas que se han comunicado con los componentes individuales se enumeran a continuación: Angioedema, fatiga, broncoespasmo, dermatitis astenia / contacto, epistaxis, costras en el párpado, molestia ocular, fotofobia, los signos y síntomas de la reacción alérgica ocular, miopía transitoria. Timolol (administración ocular) Cuerpo en general: astenia / fatiga; Cardiovascular: arritmia, síncope, la isquemia cerebral, el empeoramiento de la angina de pecho, palpitaciones, paro cardiaco, edema pulmonar, edema, claudicación, fenómeno de Raynaud, y manos y pies fríos; Digestivo: anorexia, dolor abdominal; Inmunológica: El lupus eritematoso sistémico; Sistema nervioso / psiquiátrico: aumento de los signos y síntomas de miastenia gravis, somnolencia, insomnio, pesadillas, cambios de comportamiento y trastornos psíquicos incluyendo confusión, alucinaciones, ansiedad, desorientación, nerviosismo y pérdida de la memoria; Piel: alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbación de la psoriasis; Hipersensibilidad: Signos y síntomas de las reacciones alérgicas sistémicas, incluyendo anafilaxia, angioedema, urticaria y erupción cutánea localizada y generalizada; Respiratorio: broncoespasmo (predominantemente en pacientes con enfermedad preexistente broncospástica); Endocrino: síntomas enmascarados de hipoglucemia en pacientes diabéticos; Órganos de los sentidos: ptosis, disminución de la sensibilidad corneal, edema macular quístico, alteraciones visuales incluyendo los cambios refractivos y diplopía, pseudopemphigoid, y el tinnitus; Urogenital: La fibrosis retroperitoneal, disminución de la libido, impotencia, y la enfermedad de Peyronie; Músculo-esquelético: Mialgia. Experiencia post-comercialización 6.2 Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de COSOPT. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco: bradicardia, insuficiencia cardíaca, accidente vascular cerebral, dolor en el pecho, desprendimiento coroideo después de la cirugía de filtración, depresión, diarrea, boca seca, disnea, bloqueo cardíaco, hipotensión, iridociclitis, infarto de miocardio, congestión nasal, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, parestesia, fotofobia, insuficiencia respiratoria, erupciones en la piel, urolitiasis, y vómitos. Timolol (administración oral) Las siguientes reacciones adversas adicionales se han reportado en la experiencia clínica con maleato de timolol ORAL u otros agentes beta-bloqueantes orales y pueden considerarse los efectos potenciales de la oftálmica de maleato de timolol: alérgica: erupción eritematosa, fiebre junto con dolor y dolor de garganta, laringoespasmo con dificultad respiratoria ; Cuerpo como un todo: dolor de las extremidades, disminución de la tolerancia al ejercicio, pérdida de peso; Cardiovascular: Empeoramiento de la insuficiencia arterial, vasodilatación; Digestivo: dolor gastrointestinal, hepatomegalia, trombosis arterial mesentérica, la colitis isquémica; Hematológicas: púrpura trombocitopénicas; La púrpura trombocitopénica, agranulocitosis; Endocrino: hiperglucemia, hipoglucemia; Piel: El prurito, irritación de la piel, aumento de la pigmentación, la sudoración; Musculoesquelético: artralgia; Sistema nervioso / psiquiátrico: vértigo, debilidad locales, la disminución de la concentración, depresión mental reversible de pasar a la catatonia, un síndrome reversible aguda caracterizada por la desorientación de tiempo y lugar, labilidad emocional, sensorial ligeramente nublada, y la disminución de rendimiento en neuropsychometrics; Respiratorio: Riles, obstrucción bronquial; dificultades en la micción: urogenital. 7.1 Los inhibidores orales de la anhidrasa carbónica Hay un potencial para un efecto aditivo en los efectos sistémicos conocidos de la inhibición de la anhidrasa carbónica en los pacientes que reciben un inhibidor de la anhidrasa carbónica por vía oral y COSOPT. No se recomienda la administración concomitante de COSOPT y los inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral. 7.2 Dosis altas de salicilatos Aunque alteraciones del equilibrio ácido-base y electrolitos no se informaron en los ensayos clínicos con la solución oftálmica de clorhidrato de dorzolamida, estas alteraciones se han reportado con inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral y han, en algunos casos, dio lugar a interacciones con otros medicamentos (por ejemplo, toxicidad asociada con salicilato de dosis altas terapia). Por lo tanto, la posibilidad de que tal interacción con medicamentos debe ser considerada en pacientes que reciben COSOPT. 7.3 Beta-adrenérgicos Los pacientes que están recibiendo un agente bloqueador beta-adrenérgico por vía oral y COSOPT deben controlar los posibles efectos aditivos de bloqueo beta, tanto sistémica y sobre la presión intraocular. No se recomienda el uso concomitante de dos agentes bloqueadores beta-adrenérgicos tópicos. 7.4 Los antagonistas del calcio Se debe tener precaución en la administración conjunta de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, tales como COSOPT, y los antagonistas del calcio vía oral o intravenosa, debido a posibles alteraciones de la conducción auriculoventricular, insuficiencia ventricular izquierda, y la hipotensión. En pacientes con deterioro de la función cardíaca, la coadministración debe ser evitado. 7.5 Las drogas de catecolamina de ozono Se recomienda una estrecha observación del paciente cuando un beta-bloqueante se administra a pacientes que reciben drogas de catecolamina de ozono, tales como la reserpina, debido a los posibles efectos aditivos y la producción de hipotensión y / o bradicardia marcada, lo que puede provocar vértigo, síncope, o hipotensión postural. 7.6 Digitalis y antagonistas del calcio El uso concomitante de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos con digital y los antagonistas del calcio pueden tener efectos aditivos en la prolongación del tiempo de conducción auriculoventricular. 7.7 Inhibidores de CYP2D6 Potenciada sistémica bloqueo beta (por ejemplo, disminución de la frecuencia cardiaca, depresión) se ha reportado durante el tratamiento combinado con inhibidores de CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, ISRS) y timolol. 7.8 La clonidina Los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos orales pueden exacerbar la hipertensión de rebote que puede presentarse tras la suspensión de la clonidina. No ha habido informes de exacerbación de la hipertensión de rebote con maleato de timolol oftálmico. 8.1 Embarazo Efectos teratogénicos. Los estudios de toxicidad embarazo categoría C. Desarrollo con clorhidrato de dorzolamida en conejos a dosis orales de ≥2.5 mg / kg / día (37 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos) reveló malformaciones de los cuerpos vertebrales. Estas malformaciones se produjeron a dosis que causaron acidosis metabólica con aumento de peso corporal disminuyó en las madres y reducción del peso fetal. No hay malformaciones relacionadas con el tratamiento fueron vistos a 1 mg / kg / día (15 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos). Estudios de teratogenicidad con timolol en ratones, ratas y conejos a dosis orales de hasta 50 mg / kg / día (7.000 veces la exposición sistémica después de la dosis máxima recomendada en humanos oftálmica) demostraron que no había evidencia de malformaciones fetales. Aunque la osificación fetal tardía se observó a esta dosis en ratas, no se observaron efectos adversos sobre el desarrollo postnatal de la descendencia. Las dosis de 1000 mg / kg / día (142.000 veces la exposición sistémica tras la dosis máxima recomendada oftálmica humano) fueron maternotóxica en ratones y dio lugar a un mayor número de resorciones fetales. El aumento de resorción fetal también fueron vistos en conejos a dosis de 14.000 veces la exposición sistémica después de la dosis oftálmica máxima recomendada para humanos, en este caso sin aparente maternotoxicidad. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. COSOPT debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. 8.3 Madres lactantes No se sabe si dorzolamida es excretado en la leche humana. El maleato de timolol se ha detectado en la leche humana después de la administración oral de fármacos y oftálmica. Debido al potencial de reacciones adversas graves de COSOPT en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. 8.4 Uso pediátrico La seguridad y eficacia de la solución oftálmica de clorhidrato de dorzolamida y timolol maleato de solución oftálmica se han establecido cuando se administra de forma individual en los pacientes pediátricos de 2 años y mayores. El uso de estos productos de drogas en estos niños es apoyada por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados en niños y adultos. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 años. 8.5 Uso geriátrico No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia se han observado entre los pacientes ancianos y jóvenes. Los síntomas consistentes con la administración sistémica de los betabloqueantes o inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden ocurrir, incluyendo el desequilibrio electrolítico, el desarrollo de un estado de acidosis, mareos, dolor de cabeza, falta de aliento, bradicardia, broncoespasmo, paro cardíaco y los posibles efectos sobre el sistema nervioso central. los niveles séricos de electrolitos (especialmente potasio) y el pH de la sangre deben ser controlados. [Ver Reacciones adversas (6)]. Un estudio de pacientes con insuficiencia renal mostró que timolol no dializa fácilmente. COSOPT (solución oftálmica de maleato de timolol dorzolamida hidrocloruro de) es la combinación de un inhibidor de la anhidrasa carbónica tópicos y un agente bloqueante de los receptores beta-adrenérgicos tópica. clorhidrato de dorzolamida se describe químicamente como: (4S-trans) -4- (etilamino) - 5,6-dihidro-6-metil-4H-tieno [2,3-b] tiopiran-2-sulfonamida monohidrocloruro de 7,7-dióxido de . clorhidrato de dorzolamida es ópticamente activo. La rotación específica es: [Α] 25. 405 nm Su fórmula empírica es C 10 H 16 N 2 O 4 S 3 • HCl y su fórmula estructural es: clorhidrato de dorzolamida tiene un peso molecular de 360,91. Es un color blanco a blanco, polvo cristalino, que es soluble en agua y ligeramente soluble en metanol y etanol. El maleato de timolol se describe químicamente como: (-) - 1- (terc butilamino) -3 - [(4- morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-il) oxi] -2-propanol maleato (1: 1 ) (sal). Timolol maleato posee un átomo de carbono asimétrico en su estructura y se proporciona como la levo-isómero. La rotación óptica de maleato de timolol es: [Α] 25). 405 nm Su fórmula molecular es C 13 H 24 N 4 O 3 S • C 4 H 4 O 4 y su fórmula estructural es: Timolol maleato tiene un peso molecular de 432,50. Es un polvo blanco, inodoro, cristalino que es soluble en agua, metanol y alcohol. El maleato de timolol es estable a temperatura ambiente. COSOPT se suministra como una solución estéril, transparente, incolora o casi incolora, isotónica, tamponada, ligeramente viscosa, acuosa. El pH de la solución es de aproximadamente 5,65, y la osmolaridad es 242 a 323 mOsM. Cada ml de COSOPT contiene 20 mg de dorzolamida (22,26 mg de clorhidrato de dorzolamida) y 5 mg de timolol (6,83 mg de maleato de timolol). Los ingredientes inactivos son citrato de sodio, celulosa de hidroxietilo, hidróxido de sodio, manitol, y agua para inyección. El cloruro de benzalconio 0,0075% se añade como conservante. 12.1 Mecanismo de acción COSOPT se compone de dos componentes: el clorhidrato de dorzolamida y timolol maleato. Cada uno de estos dos componentes disminuye la presión intraocular elevada, asociada o no con el glaucoma, mediante la reducción de la secreción de humor acuoso. La presión intraocular elevada es un factor de riesgo importante en la patogénesis de la lesión del nervio óptico y pérdida del campo visual glaucomatoso. Cuanto mayor sea el nivel de la presión intraocular, mayor es la probabilidad de la pérdida del campo glaucomatoso y daño del nervio óptico. clorhidrato de dorzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica humana II. La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares del ojo disminuye la secreción de humor acuoso, presumiblemente reduciendo la formación de iones de bicarbonato, con la consiguiente reducción en el sodio y el transporte de fluidos. El maleato de timolol es un (no selectivo) de los receptores adrenérgicos beta agente 1 y beta 2 de bloqueo que no tiene simpaticomimética intrínseca, depresora miocárdica directa, o anestésica local (estabilizadora de membrana). El efecto combinado de estos dos agentes administrados como COSOPT dos veces al día los resultados en la reducción adicional de la presión intraocular en comparación con cualquiera de los componentes se administran solos, pero la reducción no es tanto como cuando dorzolamida administra tres veces al día y timolol dos veces al día se administran concomitantemente. [Véase Estudios Clínicos (14)]. 12.3 Farmacocinética Cuando se aplica tópicamente, la dorzolamida alcanza la circulación sistémica. Para evaluar el potencial para la inhibición de la anhidrasa carbónica sistémica tras la administración tópica, el fármaco y las concentraciones de metabolitos en los glóbulos rojos y plasma y la inhibición de la anhidrasa carbónica en los glóbulos rojos se midieron. Dorzolamida acumula en los eritrocitos durante la administración crónica, como resultado de la unión a CA-II. El fármaco de origen forma un solo metabolito N-desetil, que inhibe la CA-II menos potente que el fármaco original, pero también inhibe la CA-I. El metabolito también se acumula en los eritrocitos donde se une principalmente a la AC-I. Las concentraciones plasmáticas del metabolito dorzolamida y son por lo general por debajo del límite de ensayo de cuantificación (15 nM). La dorzolamida se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente 33%). Dorzolamida se excreta principalmente inalterada en la orina; el metabolito también se excreta en la orina. Después de que se detuvo la dosificación, lavados dorzolamida fuera de los glóbulos rojos no lineal, lo que resulta en una rápida disminución de la concentración de fármaco inicialmente, seguido por una fase de eliminación más lenta con una vida media de aproximadamente cuatro meses. Para simular la exposición sistémica después de la administración ocular tópica a largo plazo, la dorzolamida se administra por vía oral a ocho sujetos sanos durante un máximo de 20 semanas. La dosis oral de 2 mg dos veces al día se aproxima mucho a la cantidad de fármaco suministrado por administración ocular tópica de dorzolamida 2% tres veces al día. El estado estacionario se alcanza dentro de las 8 semanas. La inhibición de las actividades totales de la anhidrasa carbónica II y CA-estaba por debajo del grado de inhibición anticipada de ser necesario para un efecto farmacológico sobre la función renal y la respiración en individuos sanos. En un estudio de concentraciones plasmáticas del fármaco en seis sujetos, la exposición sistémica a timolol se determinó tras la administración tópica dos veces al día de solución oftálmica de timolol maleato de 0,5%. La concentración plasmática máxima media de la mañana después de la dosificación fue de 0,46 ng / ml. 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad En un estudio de dos años de clorhidrato de dorzolamida se administra por vía oral a ratas Sprague-Dawley macho y hembra, papilomas de la vejiga urinaria se observaron en ratas macho en el grupo de dosis más alta de 20 mg / kg / día (250 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos). Papilomas no se observaron en ratas que recibieron dosis orales equivalentes a aproximadamente 12 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos. No hay tumores relacionados con el tratamiento se observaron en un estudio de 21 meses en ratones hembra y macho que recibieron dosis orales de hasta 75 mg / kg / día ( 900 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos). El aumento de la incidencia de papilomas de la vejiga urinaria se observan en las ratas macho a dosis altas es un efecto de clase de los inhibidores de la anhidrasa carbónica en ratas. Las ratas son particularmente propensos a desarrollar papilomas en respuesta a cuerpos extraños, los compuestos que causan cristaluria y diversas sales de sodio. No hay cambios en urotelio de la vejiga se observaron en perros que recibieron clorhidrato de dorzolamida por vía oral durante un año a 2 mg / kg / día (25 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos) o monos dosificaron por vía tópica en el ojo a 0,4 mg / kg / día ( 5 veces la dosis oftálmica recomendada en humanos) durante un año. En un estudio de dos años de maleato de timolol se administra por vía oral a ratas, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de feocromocitomas suprarrenales en ratas machos que recibieron 300 mg / kg / día (aproximadamente 42.000 veces la exposición sistémica después de la dosis máxima recomendada oftálmica humana ). No se observaron diferencias similares en ratas han administrado dosis orales equivalentes a aproximadamente 14.000 veces la dosis máxima recomendada en humanos oftálmica. En un estudio oral de vida de maleato de timolol en ratones, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores benignos y malignos pulmonares, pólipos uterinos benignos y adenocarcinomas mamarios en ratones hembra a 500 mg / kg / día, (aproximadamente 71.000 veces la exposición sistémica después de la dosis máxima recomendada en humanos oftálmica), pero no a 5 o 50 mg / kg / día (aproximadamente 700 o 7.000, respectivamente, veces la exposición sistémica después de la dosis máxima recomendada en humanos oftálmica). En un estudio posterior en ratones hembra, en el que los exámenes post mortem se limitan a el útero y los pulmones, se observó de nuevo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores pulmonares en 500 mg / kg / día. El aumento de la incidencia de los adenocarcinomas de mama se asoció con elevaciones de la prolactina sérica que se produjeron en ratones hembra se administra timolol por vía oral a 500 mg / kg / día, pero no en dosis de 5 o 50 mg / kg / día. Un aumento de la incidencia de adenocarcinomas mamarios en roedores se ha asociado con la administración de otros agentes terapéuticos que elevan la prolactina en suero, pero no hay correlación entre los niveles de prolactina en suero y los tumores de mama se ha establecido en los seres humanos. Por otra parte, en los sujetos adultos femeninos humanos que recibieron dosis orales de hasta 60 mg de maleato de timolol (el máximo recomendado de dosificación oral humana), no hubo cambios clínicamente significativos de la prolactina sérica. Las siguientes pruebas de potencial mutagénico fueron negativos para dorzolamida: (1) in vivo (ratón) ensayo citogenético; (2) ensayo de aberración cromosómica in vitro; (3) ensayo de elución alcalina; (4) V-79 de ensayo; y (5) Prueba de Ames. Timolol maleato estaba desprovisto de potencial mutagénico cuando se ensayó in vivo (ratón) en el ensayo de micronúcleos y ensayo citogenético (dosis de hasta 800 mg / kg) e in vitro en un ensayo de transformación celular neoplásica (hasta 100 mcg / ml). En Ames pone a prueba las más altas concentraciones de timolol empleados, 5.000 o 10.000 mcg / placa, se asociaron con elevaciones estadísticamente significativas de reversiones observados con TA100 cepa de ensayo (en siete ensayos replicados), pero no en las tres cepas restantes. En los ensayos con TA100 cepa de ensayo, no se observó ninguna relación de respuesta a dosis consistente, y la relación de prueba para el control de revertientes no alcanzó 2. Una proporción de 2 se considera generalmente como el criterio para una prueba de Ames positivo. Los estudios de reproducción y la fertilidad en ratas, ya sea con maleato de timolol o clorhidrato de dorzolamida demostró ningún efecto adverso sobre fertilidad masculina o femenina en dosis de hasta aproximadamente 100 veces la exposición sistémica tras la dosis oftálmica máxima recomendada para humanos. Se llevaron a cabo estudios clínicos de 3 a 15 meses de duración para comparar el efecto reductor de la PIO en el transcurso del día de COSOPT dos veces al día (dosis de la mañana y la hora de acostarse) para administrado de forma individual y de forma concomitante 0,5% timolol dos veces al día y 2% de dorzolamida dos veces y tres veces al día. El efecto reductor de la PIO de COSOPT dos veces al día fue mayor (de 1 a 3 mmHg) que el de monoterapia con 2% de dorzolamida tres veces al día o 0,5% de timolol dos veces al día. El efecto reductor de la PIO de COSOPT dos veces al día fue de aproximadamente 1 mmHg menor que la de la terapia concomitante con 2% de dorzolamida tres veces al día y 0,5% de timolol dos veces al día. Se llevaron a cabo las extensiones de etiqueta abierta de dos estudios para un máximo de 12 meses. Durante este periodo, el efecto reductor de la PIO de COSOPT dos veces al día fue consistente durante el período de seguimiento de 12 meses. COSOPT solución oftálmica se suministra en un recipiente OCUMETER PLUS, una, de plástico HDPE dispensador oftálmico blanco translúcido con una punta de gota controlada y una tapa de poliestireno blanco con etiqueta de color azul oscuro de la siguiente manera: NDC 17478-605-10, 10 ml en un frasco de 18 ml de capacidad.