Ezetimiba 69

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Se puede utilizar solo (comercializado como Zetia o Ezetrol), cuando otros medicamentos reductores del colesterol no se toleran, o junto con las estatinas (por ejemplo, ezetimiba / simvastatina. Comercializado como Vytorin y Inegy) cuando las estatinas solas no controlan el colesterol. A pesar de que la ezetimiba disminuye los niveles de colesterol, los resultados de dos grandes ensayos clínicos de alta calidad (en 2008 y 2009) mostraron que no mejoró los resultados clínicamente importantes, como los eventos coronarios mayores, y efectivamente realizados algunos resultados, como la pared de la arteria de espesor, peor. De hecho, un panel de expertos concluyó en 2008 que debería "sólo se puede utilizar como último recurso". [1] En uno de esos estudios, un ensayo de cabeza a cabeza en 2009, mucho menos costosa medicación (niacina de liberación prolongada) se encontró que era superior. Ezetimiba aumentó el grosor de las paredes arteriales (una medida de la aterosclerosis) y causó más eventos cardiovasculares mayores. [2] Una visión más positiva de los beneficios de la ezetimiba es ofrecido por la declaración de NICE británico, que sin embargo fue publicado en 2007 y no pueden haber sido actualizados para reflejar los resultados de los ensayos anteriormente mencionados. [3] Contenido Farmacología Ezetimiba se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado. donde inhibe la absorción de colesterol en el intestino. Específicamente, parece que se unen a un mediador crítico de la absorción de colesterol, el C1-Like 1 proteína (NPC1L1) Niemann-Pick en las células epiteliales del tracto gastrointestinal [4], así como en hepatocitos. [5] Además de este efecto directo, disminución de la absorción del colesterol conduce a una regulación positiva de receptores LDL en la superficie de las células y un aumento de la captación - colesterol LDL en las células, disminuyendo así los niveles de LDL en el plasma sanguíneo que contribuyen a la aterosclerosis y eventos cardiovasculares. [6] El uso clínico indicaciones El ezetimibe se indica como un complemento de las medidas dietéticas en el tratamiento de: El 9 de junio de 2006, los reguladores de Estados Unidos aprobó el uso de ezetimiba en combinación con fenofibrato para el tratamiento de la hiperlipidemia mixta. Efectos adversos Las reacciones adversas a los medicamentos comunes (≥1% de los pacientes) asociadas con la terapia de ezetimiba incluyen: dolor de cabeza y / o diarrea (esteatorrea). efectos adversos poco frecuentes (0,1-1% de los pacientes) incluyen: mialgia y / o en relieve pruebas de función hepática (ALT / AST) resultados. En raras ocasiones (0,1% de los pacientes), reacciones de hipersensibilidad (erupción cutánea, angioedema) o se puede producir miopatía. [7] En 2005, el fabricante de Ezetrol, Merck Frosst / Schering-Pharma emitió una advertencia a través de Health Canadá, al asociarse Ezetrol (ezetimiba) con "mialgia. Rabdomiolisis. Hepatitis. Pancreatitis. Y trombocitopenia". También se señalaron posibles cambios en las pruebas de función hepática, como se describe arriba y tiempos de coagulación más largos si el paciente se encuentra en tratamiento con warfarina, mientras que en la medicación para reducir el colesterol. [8] Las formas de dosificación La ezetimiba se presenta en comprimidos de 10 mg en la mayoría de los mercados. Un preparado de combinación ezetimiba / simvastatina. que combina ezetimiba con una estatina. también está disponible. Efectos secundarios Eficacia Un estudio clínico, cuyos resultados fueron presentados en la reunión anual de 2009 de la American Heart Association y publicado en el New England Journal of Medicine sugieren que en combinación con estatinas. Niaspan, una forma de liberación lenta de niacina. es más eficaz que ezetimiba a reducir la acumulación de placa arterial. [10] farmacocinética Ezetimibe está disponible como se alcanzan 10 ng / ml) de ezetimiba-glucurónido en 1-2 horas. La administración concomitante de alimentos (alto contenido de grasa vs. comidas no grasos) no tiene efecto sobre el grado de absorción de la ezetimiba. Sin embargo, la co-administración con una comida rica en grasas aumenta la Cmáx del ezetimibe en un 38% .5 La biodisponibilidad absoluta no se puede determinar ya que la ezetimiba es insoluble en medio acuoso adecuado para la inyección. Ezetimiba y de su metabolito activo se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas humanas (90%). El ezetimibe se metaboliza principalmente en el hígado y el intestino delgado a través de la conjugación glucurónido con la excreción renal y biliar posterior. Tanto el compuesto de origen y de su metabolito activo se eliminan del plasma con una vida media de aproximadamente 22 horas que permiten para la dosificación una vez al día. Ezetimiba carece de efectos significativos de inhibidores o inductores de citocromo P-450 isoenzimas lo que explica su limitado número de interacciones medicamentosas (Tabla 4). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o disfunción hepática leve (Child-Pugh 5-6). Debido a la escasez de datos, el fabricante no recomienda la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh 7-15). En pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave, los valores medios de AUC para ezetimiba total se incrementaron en aproximadamente 1,7 veces, 3-4 veces, y 5-6 veces, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos controversia ensayo clínico El estudio ENHANCE de Vytorin (ezetimiba y simvastatina) fue diseñado para demostrar que la ezetimiba podría reducir el crecimiento de placas de grasa en las arterias. En su lugar, se informó en 2008 que dio lugar a la ezetimiba crecimiento de la placa. [11] El estudio ENHANCE no era un ensayo clínico en los resultados, pero un estudio de imagen del espesor de placa en las arterias. El American College of Cardiology (ACC) mantiene que la ezetimiba puede ser una opción razonable para pacientes que no pueden tolerar una estatina o no pueden ser controlados en una estatina dosis alta. [12] El resultado primario en el tratamiento de la hipercolesterolemia es la prevención de eventos cardiovasculares, como la muerte por enfermedad cardiovascular. Mientras que el estudio ENHANCE no tenía el poder para detectar diferencias significativas en la muerte, que mide la diferencia en el grosor de la arteria (en la carótida y femoral íntima-media) para detectar las reducciones de la placa aterosclerótica. Al final de dos años, no hubo diferencia significativa en el grosor de la arteria entre los pacientes que toman simvastatina y ezetimiba frente a los pacientes que toman simvastatina sola. [13] Dado que en la ezetimiba MEJORAR ensayo no reducir los eventos cardiovasculares, la aterosclerosis o la muerte, a pesar de la reducción en el colesterol LDL, los médicos han estado tratando de averiguar si tiene alguna utilidad. Los médicos también han llegado a la conclusión de que la reducción de LDL no siempre reduce la aterosclerosis. Los colaboradores del estudio ENHANCE han planteado la posibilidad de que no dura lo suficiente como para ezetimiba para trabajar. Además, muchos pacientes que ya habían sido tratados con estatinas durante mucho tiempo, por lo que su grosor de la arteria ya fue menor. Tal vez si no hubieran utilizado estatinas, ezetimiba podría haber tenido un efecto mayor. [14] Los resultados del estudio han provocado tres ensayos clínicos en los resultados grandes. El árbitro de 6-HALTS ensayo [2] incluyó a pacientes con enfermedad arterial coronaria, o una condición de riesgo equivalente como la diabetes, que ya estaban tomando estatinas. Se asignaron al azar a tomar, además, ya sea niacina de liberación prolongada o ezetimiba, y el punto final primario fue el cambio en el espesor de la pared de la arteria. Ambos medicamentos reducen los niveles de colesterol LDL. La niacina reduce el espesor de la pared de la arteria, pero ezetimiba aumentó paradójicamente espesor de la pared de la arteria. Los pacientes tratados con ezetimiba también tenían más eventos cardiovasculares mayores. El ensayo se terminó poco después de 208 voluntarios habían completado el estudio. Los resultados de los otros ensayos serán presentados en los próximos 3 años. Sin embargo, incluso antes de la finalización de ARBITER 6-HALTS, a 30 de marzo de, 2008 Reunión de la ACC dio lugar a la prensa negativa de las drogas como Zetia como la Universidad de Yale cardiólogo Harlan Krumholz y sus colegas concurrentes puesto en duda la eficacia de estos fármacos. [15] Declaraciones Krumholz 'mantuvieron que estos productos farmacéuticos no deben ser la primera o incluso segunda opción para la prescripción de los médicos. Las conclusiones definitivas de la eficacia y seguridad de Zetia se pueden hacer tal tiempo cuando los resultados de los ensayos más importantes y completos son liberados, como el próximo juicio SHARP que cuenta con una matrícula de 9.000 pacientes y presentará un informe en 2010 y MEJORAR-IT prueba los cuales tiene una matrícula de 18.000 pacientes y presentará un informe en 2012. Los resultados de la simvastatina y ezetimiba en el juicio de la estenosis aórtica (SEAS) (número ClinicalTrials. gov, NCT00092677 [ClinicalTrials. gov]) mostraron un aumento potencial de cáncer en asociación con el uso de estos medicamentos juntos. (2 de septiembre de nejm. org DE 2008 (10.1056 / NEJMe0807200). El significado real aún no se ha determinado. Los ensayos de ezetimiba en combinación con simvastatina han demostrado ser más favorables que las de ezetimiba sola, sin embargo. Un estudio de 2010 encontró que esta combinación fue más eficaz en la reducción de los niveles de lípidos de agentes alternativos rosuvastatina y atorvastatina. [16] En el estudio SHARP, los eventos cardiovasculares se redujeron en la combinación de ezetimiba y simvastatina. Propiedades químicas Ezetimiba es altamente soluble en alcoholes (metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, etc.) e insolubles en agua. Los estudios de degradación en el comportamiento de HPLC ezetimiba bajo diferentes condiciones de estrés sugirieron el siguiente comportamiento de degradación. condición ácida El fármaco disminuyó gradualmente con el tiempo en el calentamiento a 80d y a 60 ° C durante 7 ◦d, no se observó descomposición de la droga. Síntesis La clave para la construcción de este compuesto implica la formación de un azetidone. formación de imina entre p-benciloxibenzaldehído y p-fluoroanilina proporciona uno de los reactivos necesarios. Este compuesto se trata después con el cloruro de ácido se representa en la presencia de trietilamina. Con toda probabilidad, esta primera dehydrohalogenates en condiciones de reacción para formar la cetona sustituido. Los reacciona intermedios transitorios con la imina en una cicloadición 2 + 2 para proporcionar un anillo de cuatro miembros. La reacción procede para dar el isómero trans casi exclusivamente. El grupo éster se hidroliza a continuación por medio de hidróxido de litio. La condensación con el reactivo de zinc formado in situ a partir de bromuro de p-fluoromagnesium y cloruro de zinc proporciona la cetona. El grupo carbonilo se reduce entonces con diborano para proporcionar el alcohol. La eliminación del grupo protector de bencilo por hidrogenolisis sobre paladio finalmente proporciona ezetimibe. Vaccaro, W; Sher, Rosy; Davis, Harry R (1998). "Sustituido con carboxi 2-azetidinonas como inhibidores de la absorción de colesterol". Bioorganic Ver también referencias